近日，我组（生物分离与界面分子机制研究组，18T7组）和分子模拟与设计研究组（1106组）李国辉研究员团队合作，设计和制备了一对手性氨基酸修饰的磷脂分子，并以此构筑手性磷脂表面，实现了对β-淀粉样蛋白（Aβ）纤维化过程的精确调控。
阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的形式，也是我们这代人面临的最大的全球公共卫生挑战之一。目前为止，绝大多数的药物研发均以失败告终，造成这一结果的根本原因是AD发病机理不清楚。研究表明，细胞膜在AD的发生和发展过程中起着至关重要的作用，尤其是Aβ的聚集和沉积。因此，研究细胞膜对淀粉样蛋白形成的影响是十分必要的。以往的研究已经报道了磷脂膜的组成、亲疏水性、电荷、曲率、脂筏等等对淀粉样蛋白形成的影响。然而，研究人员忽略了一个重要的问题，即天然磷脂是一种对L-对映体有很强倾向的手性分子。更重要的是，生命是一个典型的多尺度手性系统，多数生物学和生理学过程与分子手性密切相关，这强烈地激发研究人员探索磷脂膜的分子手性对淀粉样蛋白聚集的影响，并为研究AD发病机理提供新思路。
我组首次设计并制备了一对手性氨基酸修饰的磷脂分子，该对分子具有良好的镜面对称性。手性磷脂分子通过加工自组装成固定尺寸的手性脂质体，以模拟真实的细胞膜表面并与Aβ共同孵育。研究发现，自组装的L-脂质体轻微地抑制Aβ(1-40)单体的成核过程，但不影响低聚物伸长过程。相比之下，D-脂质体强烈地抑制蛋白成核和伸长过程。这两种手性脂质体不仅具有良好的生物相容性，而且在挽救淀粉样纤维化诱导的细胞毒性方面具有明显的手性差异性，其中D-脂质体使得神经细胞存活率更高。与此同时，李国辉研究员团队通过详细的分子动力学模拟，清晰地揭示了Aβ(1-40)与手性磷脂膜的结合位点、结合方式以及驱动力。该研究将以往人工手性表面的研究，扩展到真实的手性磷脂表面，为从手性生物界面的角度来理解淀粉样变性的关键过程，提供了更深入、更真实的视角。同时，鉴于脂质体优异的生物相容性，脂质体与非天然D-氨基酸的结合作为淀粉样蛋白抑制剂，在AD早期预防和治疗中具有很好的应用前景，为脂质体类抑制剂的发展提供了一个方向。
相关成果发表在《英国皇家化学会》旗舰期刊Chemical Science (2020, DOI: 10.1039/D0SC02212H)上，第一作者是18T7组博士研究生王雪、王存利和1106组楚慧郢博士。以上研究工作得到国家自然科学基金项目、我所创新特区组启动基金、兴辽英才计划等项目的支持。同时生物技术部、能源测试仪器平台、化物所各职能部门给予了大力的培育和支持！
Molecular chirality mediated amyloid formation on phospholipid surfaces
Xue Wang, Cunli Wang, Huiying Chu, Haijuan Qin, Dongdong Wang, Feifei Xu, Xuanjun Ai, Chunshan Quan, Guohui Li* and Guangyan Qing*
Chemical Science, 2020 DOI: 10.1039/D0SC02212H
Remarkable inhibition effect and chiral discrimination are observed when the amyloid peptide aggregates on chiral phospholipid surfaces. L-Asp-DPPE liposomes slightly inhibit Aβ(1−40) nucleation process but cannot affect oligomer elongation process. By contrast, the D-Asp-DPPE liposomes strongly inhibit both nucleation and elongation of the peptide. Notably, L- and D-Asp-DPPE liposomes not only have good biocompatibility but also can rescue Aβ(1−40)‒aggregation induced cytotoxicity with significant chiral discrimination, in which the cell viability is higher in the presence of D-Asp-DPPE liposomes. This study provides deeper understanding of the crucial amyloidosis process from the perspective of chiral interface, while reveals that the convergence of D-amino acids with the liposomes might be a feasible route for AD prevention.
